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CCN Ausgabe - Number 2/2010

Oktober, November, Dezember 2010 CCN HINTERGRUNDCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCNCCCurrenturrenturrent CCCathlabathlabathlabathlabathlabathlab NNNewsewsews www.ccn-info.comwww.ccn-info.comwww.ccn-info.com Besitzt der mögliche Anstieg des Serumkreatinins unter Dronedaron eine klinische Relevanz oder kann er vernachlässigt werden?: Bei gesunden Probanden und Patienten wird bei Gabe von Droneda- ron (Multaq®) 400 mg zweimal täglich eine Zunahme des Plasmakreatinin- wertes beobachtet. Diese Zunahme tritt bald nach Behand- lungsbeginn auf und erreicht nach sieben Tagen ein Plateau. Das Serumkreatinin wird üblicherweise zur Ab- schätzung der Kreatininclearance herangezogen. Diese wiederum ist ein gutes Mass für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Frage: Bedeutet der Anstieg des Serumkreatinins nun, dass sich die GFR unter Dronedaron verschlechtert? Antwort: Nein! Wie lässt sich diese scheinbare Diskrepanz erklären? Seit über 50 Jahren ist bekannt, dass Kreatinin einerseits überwie- gend glomerulär filtriert wird, andererseits aber auch tubulär se- zerniert wird. Bis zu 20% der Kreatininausscheidung erfolgen nicht durch glomeruläre Filtration sondern durch tubuläre Sekretion. Somit überschätzt die Kreatininclearance die tatsächliche GFR (1). Es ist bekannt, dass Arzneimittel zu einer Hemmung der tubulären Kreatininsekretion führen können. Beispielhaft seien hier Cimetidin und Trimethoprim genannt (2,3). Diese Medikamente hemmen den Organischen Kationen Transporter (OCT2) im proximalen Tubulus der Niere (4) (Abb. 1). In der Abbildung 2 sind mehrere Hemmstoffe des OCT2 aufgeführt. Tschuppert et al. (5) un- tersuchten den Einfluss von Dronedaron (Mul- taq®) auf die Nieren- funktion bei zwölf ge- sunden Probanden in einen placebokontrol- lierten, doppelblinden Crossover Design (Abb. 3). Durch Verwendung verschiedener Marker konnte der Einfluss von Dronedaron auf die Nierendurchblutung, die glomeruläre Filtration und die tubuläre Sekretion via OCT2 differenziert werden. Im Vergleich zu Placebo führte die zweimal tägliche Gabe von 400 mg Dronedaron zu einer signifikanten Verminderung der Kreatininclearance (138–119 ml/min nach Gabe von Dronedaron vs. 142–149 ml/min nach Gabe von Placebo). Die Clearance von N-Methylnicotinamid NMN als Marker für die tubuläre Sekretion von OCT2 wurde am stärksten beeinflusst (448–368 ml/min vs. 435–430 ml/min). Die Marker für die Nieren- durchblutung und glomeruläre Filtration hingegen wurden durch Multaq® nicht beeinflusst (Abb. 4). Die Ergebnisse zeigen, dass Multaq® die Nierenfunktion nicht verschlechtert, sondern lediglich die tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert. Der gleiche Effekt ist auch schon früher in der Langzeitbehandlung mit Amiodaron beschrieben worden (6). Fazit für die Praxis: Es wird empfohlen, sieben Tage nach Behandlungsbeginn mit Dronedaron den Plasmakreatininwert zu messen. Eine Zunahme des Plas- makreatininwertes um 10-15% bei Gabe von Dronedaron 2x 400 mg/d wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten beobachtet. Falls ein Anstieg des Plasmakreatinins beobachtet wird, sollte dieser aber nicht notwendigerweise zu einem Absetzen der Behandlung mit ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II- Rezeptorantagonisten führen, sondern als neuer Referenzwert für zukünftige Bestimmungen herangezogen werden (5,7). Literatur (1) Tett SE, Kirkpatrick CM, Gross AS, McLachlan AJ. Principles and clinical application of assessing altera- tions in renal elimination pathways. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 1193–211. (2) Andreev E, Koopman M, Arisz L. A rise in plasma creatinine that is not a sign of renal failure: which drugs can be responsible? J Intern Med 1999; 246: 247–52. (3) Burgess E, Blair A, Krichman K, Cutler RE. Inhibition of renal creati- nine secretion by cimetidine in humans. Ren Physiol 1982; 5: 27–30. (4) Fujita T, Urban TJ, Leabman MK, Fujita K, Giacomini KM. Transport of drugs in the kidney by the human organic cation transporter, OCT2 and its genetic variants. J Pharm Sci 2006; 95: 25–36. (5) Tschuppert Y, Buclin T, Rothuizen LE, Decosterd LA, Galleyrand J, Gaud C, Biollaz J. Effect of dronedarone on renal function in healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology. DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02998.x (2007) (6) Pollak P, Alsohaibani F. Changes in serum urea and creatinine during long-term therapy with amiodarone. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: P5. (7) Fachinformation Multaq, Stand Dezember 2009. 27